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科学家发现劫持免疫系统对结核病反应的机制

2019-05-23 13:52:05 医药科技129℃

  科学家发现劫持免疫系统对结核病反应的机制

  2016年12月17日

  科学家们已经发现了劫持免疫系统对结核病的反应的机制,揭示了该疾病的一个重要的新药靶标,每年造成超过100万人死亡。

  普渡大学药物发现化学教授Herman Sintim与约翰霍普金斯大学的科学家合作,确定结核病如何关闭人体细胞发出免疫反应的信号。他们的研究结果发表在Nature Chemical Biology期刊上。

  结核病是一种导致咳嗽,发烧,盗汗,体重减轻甚至死亡的细菌性疾病。

  当结核分枝杆菌进入人体细胞时,其DNA和它所产生的分子(称为c-di-AMP)的存在会提醒细胞细菌的存在。人体细胞通过产生信使分子cGAMP来响应,信号分子通知附近的细胞产生免疫反应以杀死结核菌。

  人体细胞还产生另一种分子ENPP1,其降解cGAMP。这一关键步骤关闭了对免疫反应的呼吁。

  “免疫应答可以涉及活性氧和氮物质,其可以杀死细菌但同时也引起附带损害并且还损害或杀死宿主细胞”。辛蒂说。 “一旦对细菌进行处理,就会对细菌产生非常微妙的反应并阻止这种反应。”

  但结核菌已找到一种方法来关闭呼救。

  通过产生称为环状二核苷酸磷酸二酯酶(CdnP)的蛋白质,细菌降低了细胞信使分子cGAMP(一种核酸)的浓度。这强调了人体磷酸二酯酶ENPP1的作用,ENPP1是一种切割核酸的酶,能够快速降解任何已经制成的cGAMP并尽早关闭免疫反应。

  相关故事开始对温度稳定的实验性结核病疫苗进行临床试验研究发现,西藏难民学童中TB感染的流行率很高。睡眠可能是对抗感染的最佳药物“宿主cGAMP从未达到足够高的浓度来激活免疫反应”。辛蒂说。 “这是细菌已经开发出的抑制免疫应答的非常有效的策略。”

  Sintim及其同事通过创建缺乏CdnP蛋白并在小鼠模型中测试的结核分枝杆菌突变体来测试他们的假设。平均而言,具有突变细菌的小鼠比野生型小鼠的寿命长两倍以上,这表明CdnP在抑制免疫应答中起作用。

  然后他们人工合成了cGAMP分子,并研究它是否是CdnP的底物。

   如预测的那样,CdnP降解了人体分子。

  Sintim说,结核菌中的CdnP蛋白现在成为新药的一个有吸引力的目标。如果可以开发出能够灭活或抑制CdnP的分子,它将改善结核病患者的免疫反应。

  Sintim的研究小组确定了几种与CdnP结合并抑制CdnP的分子,但它们尚未达到制造药物所需的效力水平。他们将继续寻找能够有效抑制这种新发现的CdnP药物靶点的新化合物。

  资料来源:普渡大学

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